Lo scienziato Reed Richards (Ioan Gruffudd) propone al miliardario Victor Von Doom (Julian McMahon) un progetto di ricerca che porterà a fare passi da gigante nello studio del genoma umano, grazie allo studio di una nebulosa di energia che si avvicinerà alla terra. Così, accompagnati da Sue Storm (Jessica Alba), dall'amico Ben Grimm (Michael Chicklis) e da Johnny Storm (Chris Evans), i due daranno inizio alla (apparentemente senza rischi) missione nello spazio. Qualcosa però non va secondo i calcoli di Richards e i componenti della missione si trovano, senza protezione, investiti dalla nube radioattiva. Una volta rientrati sulla terra, saranno messi in isolamento e tenuti sotto osservazione: sembra che non ci siano conseguenze dovute all'esposizione alle radiazioni. A breve distanza di tempo, però, tutti cominceranno a manifestare i sintomi dell'acquisizione di poteri straordinari: Johnny diventerà la Torcia Umana e sarà in grado di giocare con il fuoco, Sue riuscirà a rendersi invisibile, Reed verrà chiamato Mr Fantastic e sarà dotato di una elasticità fuori dal comune, mentre Ben si trasformerà in La Cosa, un essere indistruttibile completamente fatto di roccia. Anche Victor subirà le conseguenze della esposizione alla nube radioattiva e si tramuterà geneticamente nel Dottor Doom. Quando i suoi soci di affari cercheranno di sottrargli la compagnia a capo della quale stava, Victor troverà il modo di vendicarsi, per poi cercare di eliminare la causa del suo fallimento, ovvero i Fantastici 4.